关键词： 帕金森病、神经退行性疾病、冻结步态、神经康复、康复、治疗
【摘要】：背景帕金森病(PD)是一种以运动障碍为特征的神经退行性疾病。 步态冻结、活动能力受损和跌倒是这些患者的常见问题。 我们的目的是评估一种新疗法对这些患者的效果。 方法：我们研究了中度至重度步态冻结的患者，每周两次进行反重力跑步机训练，连续 4 周，体重减轻 50%。 结果：我们连续招募了 26 名 PD 患者，其中 19 名完成了研究。 其中男性10人； 评估时的平均年龄为 72.7±10.1 岁。 与基线相比，患者的冻结步态问卷有所改善 (p = 0.001)； 计时起行 (TUG) 测试中平均缩短 7 秒 (p = 0.004)。 84% 的患者报告步态有中度或显着改善。 结论：反重力跑步机训练改善了 PD 患者的步态冻结和活动能力。
简介帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征为运动迟缓、肌肉强直、震颤和姿势反射异常。 相当一部分 PD 患者存在平衡问题，据报道 47% 的病例出现步态冻结 (FoG) 。 FoG 被定义为“尽管有行走意图，但脚部向前行进的过程短暂、间歇性消失或显着减少”，通常发生在开始步态或行走时转身时。 为了改善 FoG，临床研究和医疗实践中已采用多种治疗方法，包括： 药物治疗； 大脑、脊髓和迷走神经刺激； 使用可穿戴提示设备、跑步机训练、步行自行车或障碍水上训练的物理治疗方法具有不同的临床益处。 尽管提出了多种治疗方法，但 FoG 仍然难以治疗，因为许多患者对多巴胺能治疗没有完全反应 ，而神经刺激技术虽然有希望，但可能需要侵入性且昂贵的技术，而这些技术并不总是可用 。 在这种情况下，物理治疗方法可能更容易应用，副作用风险较低，并且对心血管有潜在益处。 在这项研究中，我们旨在评估使用反重力跑步机进行训练是否可以改善 PD 患者的 FoG 和活动能力。 反重力跑步机技术是由美国国家航空航天局 (NASA) 开发的，作为宇航员在太空中保持调节的一种方法。 现有技术允许患者在行走时按程序减轻体重，降低下肢关节压力，使其适合患有骨关节炎和肌肉功能失调的患者，同时保留步态力学。 我们假设 PD 患者在低体重下接受训练会降低 FoG 并改善步态，正如之前在低重力环境（例如水生疗法）中接受康复的患者所报道的那样。
我们招募了根据 Queen Square 脑库标准 和冻结步态问卷 (FoGQ) 评分等于或高于 8 分、在开始治疗前 1 至 2 个月内优化多巴胺能治疗后诊断为 PD 的患者。 患者于 2018 年 8 月至 2020 年 1 月期间因运动障碍入组一家三级护理诊所。我们排除了只能坐在轮椅上的患者、患有除 PD 之外影响步态的共病神经系统疾病的患者以及患有妨碍体力活动的心血管疾病的患者。 临床评估由运动障碍专家根据运动障碍协会统一帕金森病评定量表 (MDS-UPDRS-III) 第三部分（运动评分）进行； 疾病阶段根据修改后的Hoehn-Yahr量表进行评估。 认知状态通过蒙特利尔认知评估（MoCA）进行评估。 FoGQ 被用作纳入标准并评估 FoG 的严重性和功能影响 [10]。 该临床量表由 6 个项目组成，每个项目对损伤程度进行评分，评分范围为 0（正常或无异常）至 4（严重异常）。 此外，还纳入了 MDS-UPDRS 第二部分的第 2.13 项来估计 FoG 的严重程度。 FoG对左旋多巴的临床反应分为：（1）未知或不清楚：包括从未服用过该药物的患者； (2) 部分理智； (3)耐药：任何剂量的左旋多巴均无变化； (4)诱发：左旋多巴导致病情恶化。
进行定时起身（TUG）测试是为了评估患者的活动能力、动态平衡和跌倒风险。 患者进行了 3 次 TUG 尝试，允许他们使用助行器（助行器或手杖），并在测试过程中由护理人员陪同（不协助），如有必要，以保护患者在测试过程中跌倒时免受伤害。 从第二次和第三次尝试中获得平均 TUG 测试。 TUG 测试可靠，并且似乎不会受到天花板或地板的影响。 尽管患者和检查者没有被蒙蔽，但他们不知道基线评估的分数。 临床总体印象量表（CGIS）用于评估基线时步态障碍的“严重程度”以及所有训练课程结束后的“改善程度”。 此外，我们询问患者在结束治疗后，他们是否感觉到步行时的平衡有所改善、步态速度加快、步数更长以及 FoG 发作次数减少。 最后，记录治疗前一个月和治疗期间的跌倒次数。上述临床评估是在训练开始前 48 至 96 小时的基线进行的。 最后一次训练后 24 至 72 小时之间进行后续评估。 在研究期间，帕金森病的药物没有改变，所有评估都是在患者处于药物“开启”状态时进行的。 该研究方案于 2020 年 3 月获得当地伦理委员会的最终批准，未经修改（Santé Medical Tower，编号 202003-002），并且患者或近亲提供了参与该研究的书面知情同意书。
程序：指导患者在每次训练前至少一到两个小时服用抗帕金森病药物，以便在药物“开启”状态下进行。 使用反重力跑步机进行治疗。 该设备可在跑步机训练期间通过在下肢周围施加正气压来减轻高达 80% 的体重。 已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，可用于医疗和物理治疗诊所。 该技术已显示出全身和颅内血流动力学参数的安全性。 患者连续 4 周每周接受两次训练。 根据患者的耐受程度，每次疗程持续长达 60 分钟。 所有患者均接受机器自动体重估算，然后在所有疗程中按程序将体重减轻 50%。 跑步机速度根据每次训练的个人耐受性进行调整，但所有患者都能够耐受逐渐加快的速度和训练时间。 基线和随访评估是在药物“开启”状态下进行的，即最后一剂多巴胺能药物后 1 至 2 小时，因为患者在“开启”状态下接受治疗，其中一些患者的损伤太严重而无法进行评估 处于药物“关闭”状态。数据总结为标准差、范围和百分比。 配对t检验用于比较治疗前后的平均值。 麦克尼马尔检验和费舍尔精确检验用于比较治疗前后的名义或序数数据。 所有统计评估均使用 SPSS 22 版（美国纽约阿蒙克）进行，p 值 < 0.05 被认为是显着的。 完成少于 70% 计划疗程的患者被从分析中剔除。
3.1. 队列中包含的患者
在 60 名连续的 PD 患者中，27 名患者符合纳入诊断标准并接受参加该研究。 在这些患者中，有 8 名患者未纳入最终分析：5 名患者没有完成规定次数的培训（n = 2 人住得离中心较远；n = 1 人有骨科问题；n = 1 人争论社会承诺；n = 1 1 人的原因不明），3 人从未开始治疗（n = 1 人患有髋部问题；n = 1 人住得离中心很远；n = 1 人因克罗恩病并发症而死亡）。 与纳入的患者相比，未纳入分析的患者的 PD 进展时间更长，分别为 6.8 年和 16.2 年 (p = 0.011)； 在其他人口统计、运动状态、FoG 和认知变量方面没有观察到统计学上的显着差异。
3.2. 纳入患者的临床特征和治疗效果
共有 19 名患者参与分析； 有10名男性，评估时的平均年龄为72.7±10.1岁； 63.2% 的患者 FoG 对左旋多巴部分敏感； 表 1 总结了其他临床特征。大多数患者（26 名患者中的 21 名）需要调整多巴胺能药物并增加剂量。比较基线与随访评分时，观察到 FOGQ 总评分有所改善（p = 0.001）； 尽管在所有 FOGQ 子评分中均观察到个人改善，但日常活动困难、独立性和翻身时冻结持续时间并未达到统计显着性（表 2）。 分别按照 MDS-UPDRs-II 和 III 的第 2.13、3.10 和 3.11 项进行评估时，FoG 分数也有所提高。 在比较第二次和第三次尝试的平均时间时，TUG 测试中记录的时间减少了 7 秒。 三名患者在护理人员的陪同下完成 TUG 测试。 与前几个月相比，治疗期间跌倒较少见，但未达到统计学显着性。
共有 16 名 (84%) 患者在治疗结束时将自己的步态自我评价为“稍微好一点”或“好得多”，大多数患者报告称步态平衡有所改善，因为他们表示自己的步态更加安全， 但也注意到更大的步幅、更快的步态速度以及 FoG 的感知改善（表 1）。 没有任何患者报告抗重力训练有任何副作用。
我们展示了一种治疗 PD 患者 FoG 的新疗法的效果。 我们的结果表明，相对较低强度的训练计划可以在多项 FoG 分数方面带来益处，并通过减少 TUG 时间和降低跌倒发生率来提高活动能力； 患者还感受到步态其他方面的益处，例如平衡/平衡、步态速度和更大的步数。 我们从队列中选择了受损最严重的患者，解释了在基线和反重力跑步机训练后观察到的高 TUG。 尽管可能包括非典型帕金森病患者，但我们在基线时小心地排除了这些患者。 目前尚不清楚为什么 MDS-UPDRS-III 总分在治疗结束时有所改善，尽管已知物理治疗后各种运动症状可能会有所改善。 我们患者的 MoCA 评分相对较低，这表明该机器甚至可以为认知障碍患者带来益处； MoCA 评分较高的患者是否会从治疗中获得更高的获益尚需进一步研究。 FoG 的病理生理学很复杂，尚未完全了解，皮质和皮质下结构网络似乎出现功能障碍，导致多级神经元整合失败。 我们假设机器提供的地面反作用力的衰减可能会导致神经元运动回路更好地整合，从而使患者重新获得某些运动能力。 患者也有可能通过改善步态来增强神经代偿机制。 反重力跑步机训练对脑瘫儿童有多种好处，包括：改善肌肉僵硬、减少反射性过度兴奋和增强皮质纹状体束功能。 此外，在这些患者中还观察到动态平衡和姿势稳定性的改善。 这些变化与神经可塑性的改善有关。 一项针对接受强化（非抗重力）跑步机训练的早期 PD 患者的研究表明，多巴胺能信号传导具有增加的 D2 受体结合电位的神经可塑性。 在接受下肢强迫运动的患者中，也观察到不同运动节点的功能连接性增加，类似于抗帕金森病药物的作用。
我们的研究有其局限性； 我们没有包括对照组，例如在没有抗重力作用的情况下接受跑步机训练的患者； 这将有助于澄清安慰剂效应是否与改善有关。 这项研究的优势在于，我们在运动障碍最严重的患者中显示出益处，但代价是降低了运动障碍较轻的患者的外部有效性。 目前的研究是一项试点研究，将有助于规划未来随机试验中纳入的患者数量的计算。 考虑到本研究中观察到的平均 TUG 的改善 (27%)，考虑到 80% 的统计功效和 0.05 的 alpha 误差，有必要对 154 名受试者进行试验。 进一步的研究还应有助于阐明哪一个是理想的减重效果，或者该变量是否应根据步态障碍或 FoG 的严重程度来适应具体情况。 治疗前后最好有视频记录； 不幸的是，它们只能捕捉到一个瞬间，而且患者在录像时通常表现良好，从而降低了这种方法的实用性； 未来可使用可穿戴技术进行家庭评估，以客观评估接受这种治疗的患者的步态参数。 此外，由于评估者间的可靠性相对较高，FoGQ 和 new-FoGQ 的可靠性受到质疑； 因此有必要在进一步的研究中纳入更可靠的 FoG 测量方法。